引言
血液凝固是一個復雜、動態的生理過程，血液會在受傷的地方凝固并止血。在心臟搭橋手術中，血液會被轉移到患者體外負責維持心、肺功能的心肺機中。心肺機由灌注技術專家操縱，負責監控正確的參數，確保有效地利用抗凝血劑，避免患者的血液凝固。為此，在手術過程中需要使用肝磷脂這種抗凝血藥物，隨后又必須迅速進行逆向操作，以防止失血過多1。為了保持凝血與流血之間的精密平衡，在手術期間，每隔30～60分鐘需要對患者的凝血時間進行一次監控，手術后還需要進行多次監控，直到患者的凝血時間恢復正常2。目前，通常在病房就可以采集患者的靜脈血樣，測量得到的凝血時間值可用于調整抗凝治療。
ADI公司是生物醫學診斷學院(BDI)3的合作伙伴。BDI是愛爾蘭科學基金會4資助的科學、工程與技術中心，是一家致力于開發下一代生物醫學診斷設備的多學科研究機構。在BDI整體計劃的其中一項中，ADI公司正與都柏林大學5以及一家全球專業制藥與藥物輸注公司合作開發一種凝固監控設備，用于在重癥監護環境下的病人治療。該系統將提供有關病人凝血狀況的快速、自動化信息，提高病人安全、流程以及決策支持水平，從而改善病人治療結果。
血液凝固的電子測量
人體內的血液凝固是由許多細胞和其它活性成分共同作用完成的。凝血級聯描述了血液的成分以及它們如何參與凝固形成的過程。隨著凝血級聯被激活，血液從非凝固狀態轉向凝固狀態過程中，引起分子電荷狀態和有效電荷移動性的變化。凝血級聯的最后階段涉及到兩種物質：凝血酶與纖維蛋白原。凝血酶切斷纖維蛋白原，形成纖維細絲——它們本能地聚合在一起。凝血完成時間定義為纖維凝固形成的時刻6,7。
通過監控凝血樣本的整個阻抗，可以測量與凝血形成有關的傳導率變化。為了評估儀器性能，根據數據確定的凝血時間要與臨床測量的凝血時間這個“黃金標準”進行相關比較。
利用AD5933進行阻抗測量
AD59338全集成單芯片阻抗分析器件（圖1）是一款高精密阻抗轉換系統，片上集成一個頻率發生器與一個12-bit、1 MSPS的模數轉換器(ADC)。頻率發生器在已知頻率上為外部復數阻抗提供激勵電壓。片上ADC對響應信號（電流）進行采樣，通過板上DSP引擎進行離散傅里葉變換（DFT）運算處理。DFT算法在每個輸出頻率上返回數據字的實部（R）與虛部（I）。利用這些分量，可以很容易地計算出掃描的每個頻率點對應的阻抗幅度和相對相位。
測量系統功能框圖" height="292" src="http://www.analog.com/library/analogDialogue/archives/42-08/AD42_08-FIG-01.jpg" width="507" />
圖1. 阻抗測量系統功能框圖
AD5933的功能框圖展示了完全集成的阻抗測量系統。本地數字處理支持測試電路的復數阻抗計算。這個系統要求初始校準：用一個精密電阻替代被測量的阻抗，并計算出后面測量的比例系數。對于1 kHz～100 kHz的激勵頻率，AD5933可以測量100 Ω～10 MΩ之間的阻抗，系統精度為0.5%。
血液凝固與阻抗變化的相互關系已經確定很長時間，詳見文獻9,10,11,12,13。不過，最近推出了復數阻抗測量的集成器件，這意味著測量凝血時間的儀器可以小型化。它在節能、便攜性、儀器外觀方面具有重大的優勢，這在重癥監護設備中是需要重點考慮的因素。
單電源器件，如AD5933，通常信號擺幅的中心在固定直流偏置值附近。在大多數阻抗測量中，這不是一個需要著重考慮的問題，但當直流電壓超過特定門限值時，會使水導電媒質在與電極接觸時發生電化學反應，從而改變樣本。在當前利用AD5933進行血樣測量項目中，為了防止出現這種電解反應，電壓激勵和電流測量都采用交流耦合，使用如圖2所示的信號調理電路。
圖2. 具有輸出信號調理功能的AD5933
血液凝固測量系統
血樣采集與測量儀器之間的接口非常關鍵，在這種情況下，設計了一種特定的微流體通道，將血樣傳遞至AD5933測量儀器電路(圖3)。微流體設備由3層組成：底層包括兩個絲網印刷電極，它和AD5933電路的輸入/輸出端口引腳連接。頂層的微成形聚合體通道包括兩個儲存庫，它們通過微通道相連。在微通道或中間的連接層可以包含調整凝血反應的化學試劑，利用壓敏粘合劑(PSA)將頂部與底部通道粘接在一起，儲存庫的血樣將充滿微通道，微通道接觸網版印刷電極，從而與AD5933電路實現接口。
圖3. 阻抗測量系統示意圖，系統包含被測血樣的聚合體微通道。系統允許血樣與調節凝血的特定試劑相互作用，并在血樣與AD5933測試儀器之間創建一個接口。
測量阻抗響應
圖4給出凝固與未凝固血樣阻抗響應曲線的對比。圖中的箭頭標明血樣凝固時間點的確定。
圖4. 未凝固(黑色)與凝固(紅色)血樣的阻抗比較
圖5的阻抗響應曲線說明，隨著血樣中肝磷脂濃度的增加，血液凝固時間也隨著增加。圖中箭頭表示不同血樣的凝血時間。
圖5.凝血時間增加時的阻抗比較：從最短(藍色)到最長(黑色)
通過上面介紹的系統，對大量臨床捐贈血樣的凝固時間進行了測量，并利用臨床黃金標準測量系統對血樣抽樣的凝固時間進行測量，對兩種測量結果進行相關對比(圖6)。
圖6. 利用AD5933測量系統測量的凝固時間與臨床黃金標準測量的凝固時間的相關對比，
對于每個血樣，測量次數n = 6。
結束語
AD5933單芯片阻抗分析儀已經成功地用于凝血期間血液阻抗變化的測量。同現有的商用解決方案相比，對于終端用戶而言，AD5933在靈活性、功耗、尺寸等方面具有很大的優勢。將這種集成電路技術與其它領域（如微流體學以及采樣處理）最新技術相結合，可為未來醫療設備的研究與開發提供一個強大的平臺。