“3D打印將給幾乎所有產品的制造方式帶來革命性變化?！鼻懊绹偨y貝拉克·侯賽因·奧巴馬曾這樣說過，可時至今日，奧巴馬已經卸任兩年了，3D打印的革新依然還在路上。

　　3D打印行業的發展，不如預期般美好。尤其是在長周期高壁壘的醫療行業中，應用設想可以包裝得包羅萬象，但是臨床落地之路卻只能抽絲剝繭，經歷漫長的過程。

　　那么3D打印在醫療行業究竟到了什么階段呢？動脈網通過盤點海外發展情況和采訪國內業內人士了解整個行業發展狀況。

　　3D打印技術的發展曲線印證不如預期

　　世界著名的研究機構Gartner曾在2017年勾勒出3D打印技術的發展曲線，通過這個曲線和Gartner當初得出的數據，便可以驗證出3D打印技術在醫療應用中發展的快慢。

　　按照技術曲線分析：

　　2017年，處于過熱期3D打印醫療設備應該在2年-5年期間迎來成熟期；

　　2017年，處于萌芽期的3D生物打印用于生命科學研究將在5年-10年期間迎來成熟期；

　　3D打印髖關節、膝關節植入物在2017年還處于萌芽期，也將在2年-5年期間達到成熟期；

　　3D打印牙科產品則處于穩步爬升恢復期。

　　綜合國內外情況來看，這個曲線都是比較超前的，目前整個市場從事3D打印醫療應用的企業比較小而散，從事3D打印醫療應用的公司不超過100家，還遠未到達成熟期，無論是FDA還是CFDA都還沒有出臺醫療器械的標準文件。

　　從具體的數字來印證也可以發現3D打印在醫療應用的發展未達預期。Gartner曾發布報告《2016--2019 3D打印顛覆醫療和制造業》，2019已經過去兩個多月，正好是用來檢驗3D打印發展的時間節點。

　　報告中預測，到2019年，超過35％的外科手術中，3D打印將成為關鍵工具，需要在身體內部和周圍放置假肢和植入裝置（包括合成器官），有30%的醫療植入物和醫療設備將是3D打印的。到2019年，技術和材料創新將導致10％的藥品使用3D打印機生產。報告還預測在2016年，企業級3D打印機的成本將低于2,000美元。2019年，發達國家10%的人口將使用3D打印生產的醫療器械。

　　顯然，這些想法對于2019來說有點超前。

　　在2019年，GE推出的3D打印機ATLAS 3D打印機是不可能以低于2000美元的價格買到的，而定制化鈦合金植入物也非常昂貴，成本在5000-7000美元間。

　　在生物組織打印方面，報告預測，3D生物打印技術(將3D打印技術用于生產活體組織和器官的醫學應用)發展如此之快，到2016年，它將引發一場關于使用3D打印技術的重大倫理辯論。

　　生物組織替代明顯尚未實現，但是也有3D打印眼角膜等進展，但是3D打印的眼角膜，目前還在安全測試中，尚未應用到人體移植。

　　雖然很多預測出現未達預期，但是這并不意味著3D打印的失敗。一方面預測未來出現偏差；除此之外，預測中大的方向并未偏移，3D打印應用醫療中，最成熟的領域的確是在齒科，而髖關節、膝關節植入物更是多款產品獲得FDA批準。在國外，3D打印臨床應用到底如何，動脈網進行了總結。

　　3D打印藥物只有一種獲批，顛覆尚早

　　3D打印在醫療領域的應用大致可以分為3D打印藥物、3D打印植入物、3D打印生物組織等幾個主要領域。本文將主要通過這幾個方式進行總結。

　　3D打印藥物是被看好的領域，但是比起其他領域3D打印的進展，3D打印藥物的雨點較小。

　　3D打印被看作是有希望徹底顛覆整個制藥行業的技術，提供個性化藥物。例如，它有潛力產生獨特的劑型，具有傳統劑型無法實現的特征，例如活性成分的瞬間崩解和其他復雜的藥物釋放情況。

　　當然，也可以提供個性化的藥物。例如，兒童可能需要常規可用劑量之外的特殊或較小劑量；老年人可能由于某些疾病或服用多種藥物而產生各種生理或代謝狀況，這可能需要不斷改變劑量或劑型。或者將某些藥物組合成一“多效藥片”，修改3D數字設計來控制藥物產品的性能比修改物理設備或工藝更容易。

　　3D打印藥物也可以用于生產量產較少的孤兒藥。2017年12月，3D打印藥物公司Aprecia和Cycle Pharmaceuticals宣布合作，利用ZipDose技術開發和銷售用于孤兒（罕見）疾病的藥片。

　　近十年來，3D打印技術已被用于生產醫療設備，約有200種經FDA批準的3D打印設備可根據患者的解剖結構進行定制生產醫療設備。但是目前只有一款3D打印藥物獲得FDA審批。

　　目前經過FDA批準的3D打印藥物也只有一種名為Spritam的藥。Spritam?用于治療癲癇，其設計使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）在喝了一小口水后幾秒鐘內崩解。

　　不過，FDA發言人Jeremy Kahn也表示過：目前，有超過12家藥品制造商正式或非正式地與FDA的藥物評估和研究中心就使用3D打印制造藥物進行接觸。

　　目前在國外主要從事3D打印藥物的公司有 Aprecia Pharmaceutic，成立于2003年， Aprecia Pharmaceuticals的主營業務依然是制藥，提供多種藥物。其中包括利用3D打印生產的治療癲癇的藥物Spritam。累計融資1.58億美元。

　　Aprecia Pharmaceutica獨有的技術平臺ZipDose?采用獨家的3D打印技術，使用水狀液體將多層粉末粘合在一起，可以解決很多問題。通過以快速崩解的形式提供高劑量藥物，ZipDose可以提高患者依從性和吞咽困難的困難。

　　ZipDose技術是一個平臺，從這個意義上說，該配方方法適用于范圍廣泛的化合物，包括小分子和大分子。Aprecia的ZipDose技術平臺將材料科學與粉狀液3D打印獨特的功能相結合，制定、開發和制造高劑量快熔體藥物產品。ZipDose formula ators通過仔細的初步評估，已經識別出超過150種可能與平臺兼容的化合物。

　　3D打印生物組織：突圍之處

　　3D生物組織打印這項技術一旦成熟，將擁有巨大的應用空間，它可以用于臨床實驗中，減少動物實驗的需求；它還有助于識別藥物的副作用，并讓經過驗證的安全劑量用于人類；也可以用于器官移植和修復，為患者提供基于個性化的生物組織。

　　與其他組織制作技術相比，3D生物打印技術的優勢包括:制作解剖學上正確的形狀、制作多孔結構、使用多種細胞類型、控制生長因子和基因的傳遞。需要克服的最大挑戰之一包括降低打印技術的分辨率，使組織和器官的血管化成為可能。

　　當然除了需要攻破技術難題以外，倫理和道德同樣也是3D生物組織打印應用的難題。在3D生物組織打印方面，主要有Ultimaker和Organovo、Cellink這些公司在從事。

　　Organovo致力于研發3D打印肝臟技術。Organovo率先開發3D生物打印組織，旨在治療一系列嚴重的成人和兒科肝病，最初專注于肝病。

　　目前的產品中，Organovo公司的ExVive?3D生物打印人體肝臟組織模型是使用專有的3D生物打印技術創建的。所得到的組織包含精確的和可重復的結構，可以保持完全的功能和穩定長達28天。

　　ExVive?人體腎組織是一種全人3D生物打印組織，由極化的原發性腎近端小管上皮細胞(RPTECs)頂端層組成，由富含iv型膠原的原發性腎成纖維細胞和內皮細胞間質界面支撐。

　　ExVive?預計用于臨床試驗中，通過Organovo的臨床前體外試驗服務，可以獲得ExVive?3D生物沖洗肝臟模型，作為體外和臨床前(non-GLP)動物試驗的補充，提供預測肝臟組織特異性毒性標記物評估。

　　它解決的痛點在于隨著腎毒性在藥物開發管道中越來越受關注，并且腎近端小管是腎毒性的主要部位。常規的臨床前腎臟測定，例如體外細胞培養和動物模型，由于功能受限或物種特異性變異，常常不能準確地模擬藥物反應中所見的器官毒性的復雜性。

　　Cellink則是致力于開發生物組織打印的“墨水”。 Cellink開發出第一個通用生物芯片，可與任何3D生物打印系統中的任何細胞類型兼容。Cellink成立于2016年1月，僅僅用了10個月就完成IPO。

　　創始人Gatenholm于2016年創立Cellink時，他試圖與3D打印公司或生物打印公司合作，但沒有人想與這樣的早期公司合作。

　　因此，Cellink決定開發自己的高性價比移動打印機系列。Cellink現在為客戶提供完整的3D生物打印包解決方案，主要包括學術機構和制藥公司。全球至少有500實驗室使用該公司的產品。

　　Cellink的商業模式與傳統的打印機制造商相似：通過銷售印刷技術促進其墨水的銷售。其他瑞典增材制造公司也選擇采用相同的策略。

　　在這個領域，同樣有巨頭進入，例如GE。GE Healthcare也支持開發新型生物墨水材料和生物打印儀器。但是，據GE Healthcare Life Sciences生物過程戰略解決方案負責人William Whitford表示，GE對旨在改善和簡化3D生物打印過程的外圍技術非常感興趣，包括成像分析和數據管理工具。

　　William Whitford說:“想象一下，你已經打印了一系列的有機化合物，想看看它們如何應對某些化學或生物挑戰。我們支持開發高功率顯微鏡，讓你能夠詳細追蹤這些反應?！?/p>

　　此外，GE Healthcare長期以來一直對以數字格式存儲、處理和傳輸醫學圖像感興趣。Whitford指出:“許多3D生物打印對象都是非?；A的，但它們正變得越來越復雜，因為我們正在進入多材料、多模式生物打印，這需要復雜的模型構建和打印機控制。GE Healthcare正在支持3D生物打印領域開發數字建模和數據管理工具?！?/p>

　　GE也曾在2016收購Arcam AB公司的股份。進一步鞏固GE在3D打印領域的地位。當然這次收購不止于應用醫療，還涉及航空、電子、發電等其他領域。

　　多款3D打印植入物獲批，巨頭已經入場

　　在骨科植入物市場，FDA已經批準了超過35種3D打印植入物。FDA在2018年1月發布了3D打印醫療器械指南草案，征求公眾反饋，其中就是主要針對植入物。

　　3D打印在骨科有發展潛力的原因在于，傳統制造方法對于大規模生產來說仍然較便宜。然而，3D打印的成本對于小批量生產來說具有競爭力。

　　而且隨著精準醫療的發展，骨科植入物將越來越個性化。對于小尺寸標準植入物或假肢，尤其是用于脊柱，牙齒或顱面疾病的假體，尤其如此。自定義打印3D對象的成本很低，這對于生產量低或生產高度復雜或需要頻繁修改的零件或產品的公司尤其有利。

　　雖然現在3D打印鈦合金植入物還沒有做到很便宜，3D打印在幫助脊柱疾病患者方面發揮了重要作用，而3D打印脊柱植入部門最著名的公司之一就是Stryker。該醫療器械公司于2016年首次推出其3D打印Tritanium后路腰椎椎間融合器，采用Stryker專有的Tritanium技術，現在該公司宣布其另一款3D打印設備Tritanium TL彎曲后腰椎保持器已從510（k）獲得FDA批準。

　　3D打印脊柱植入物由固體和多孔結構組合而成，使用Stryker專有的3D打印技術AMagine同時構建。該技術的靈感來自于骨小梁的結構，其設計使植入物與身體的天然骨組織融合在一起。

　　Tritanium Technology還專為骨骼向內生長和生物固定而設計，采用多孔鈦材料，旨在為細胞附著創造有利環境。該技術已經證明骨細胞或成骨細胞在鈦表面滲透，附著和增殖。此外，與傳統的鈦材料相比，該材料可以吸收體液。

　　簡單來說，史賽克的3D打印產品可以模仿人體骨小梁的結構，植入人體后，可以讓自身的骨頭長入部分。

　　這個領域比較亮眼的創業公司則是SI-BONE，目前已上市。該公司的產品iFuse-3D是第一個用于骶髂關3D打印鈦種植體，在2017年獲得FDA上市批準。

　　SI-BONE開發了專有的3D打印技術，以開發植入物，其具有增強的多孔表面，類似于松質骨的小梁結構和獨特的有孔設計; 這兩個特征相結合，形成一個促進骨骼生長，向內生長，通過生長和關節內融合的環境。它還利用了iFuse植入系統的三角形設計，該系統在超過26,000個程序中得到臨床驗證，并得到50多個同行評審的公共支持。

　　綜上所述，盡管國外3D打印產業的發展沒有如Ganter預測那樣突飛猛進，但是也可以發現近兩年3D打印在醫療行業應用進步不俗。